“A teacher, instructor; one who gives instruction in some branch of knowledge, or inculcates opinions or principles.
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jueves, 13 de junio de 2013

Betatrofina ¿Una nueva diana terapéutica en DM?

"Inherente al fenómeno de la regeneración -la capacidad de un tejido para recuperar su forma normal, el tamaño y la función después de una lesión- es la noción de que los tejidos, de alguna manera, miden cada uno de estos componentes. Un tejido en regeneración, por lo tanto, debe contener algo de la "memoria" de la forma y el tamaño(...). El campo emergente de la medicina regenerativa se ha centrado en las células y las señales que inician la regeneración y muchas ideas importantes proceden de estos estudios. Un principio fundamental subyace en cualquier proceso de regeneración: para que se produzca la regeneración del tejido se debe detectar una deficiencia y, después de la regeneración, el tejido debe ser sensible a su restitución". (B. Z. Stanger, 2008) (2)

BETATROPHIN: ¿Una nueva diana terapéutica en DM?

Una nueva opción puede abrirse, en un futuro no muy lejano, en el tratamiento de la Diabetes Mellitus. Recientemente (1) se ha identificado una hormona con un efecto trófico marcado sobre la masa de células β pancreáticas. Teniendo en cuenta que la recuperación de la masa de células β pancreáticas supondría recuperar la capacidad secretora de insulina, esta aportación podría ser beneficiosa tanto en en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que tienen una pérdida parcial de esta población celular, como en los pacientes con DM1.


Células β y DM: ¿Muerte o transformación?

En los sujetos adultos, la regeneración de las células β tiene lugar, fundamentalmente, por bipartición-duplicación. La tasa de regeneración y proliferación basal de las células β es controlada por factores sistémicos tejido-específicos, en su mayor proporción. Los factores locales, como los relacionados con lesión o muerte celular o con la alteración de la arquitectura de los islotes, quizás mediados por factores paracrinos o autocrinos, parecen jugar un papel secundario como estímulo para la regeneración de la población celular. De modo que, el control del número de células β, sería similar a las de otros tejidos controlados sistémicamente. Es el caso, por ejemplo, de los factores hematopoyéticos circulantes, que controlan la formación de los eritrocitos y otras líneas celulares sanguíneas (v.g. eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), que actúan sobre lineas celulares progenitoras específicas en la médula ósea. En el caso del tejido hepático, se piensa que la determinación de su tamaño depende de la acción de factores circulantes tejido-específicos. Ello ha sido puesto de manifiesto en animales de experimentación, en los que, utilizando técnicas de parabiosis (animales en los que se ha realizado un shunt vascular, a uno de los cuales se le realiza una hepatectomía parcial), se ha podido detectar la presencia de un factor soluble que induce la recuperación de la masa de tejido hepático en el animal hepatectomizado y el crecimiento del hígado normal. Sin embargo, se ha podido comprobar que dicho factor soluble no reside en el hígado, ya que la hepatectomía total, de uno de los animales unidos en parabiosis, induce el  mayor crecimiento del órgano intacto del otro animal (2).
Células pancreáticas endocrinas (M. Baquié)

El caso del tejido pancreático es muy especial. El páncreas adulto es una mezcla de diferentes tipos de células que dan lugar a diferentes estructuras  con diferente función. Esto incluye los acinos de las glándulas exocrinas, que producen enzimas digestivas; los ductos, por donde se canalizan estas enzimas hacia el tubo digestivo, y los islotes de Langerhans, formados a su vez por múltiples clases de células productoras de hormonas (células β, productoras de insulina; células α,  productoras de glucagón; células δ, productoras de somatostatina, y células PP, productoras de polipéptido pancreático). Aunque todas estas células proceden embriológicamente de la expresión del gen Pdx1 (Pancreatic and duodenal homeobox 1), que constituye el factor de transcripción, el desarrollo de estos elementos celulares ocurre de forma asíncrona (3). De modo que la expresión de Pdx1 se inicia aproximadamente el día 8,5 de desarrollo embriológico (E8.5). las células α, productoras de glucagón., comienzan a aparecer en E9.5; mientras que otras células endocrinas, incluyendo las primeras células β maduras, capaces de producir insulina, aparecen aproximadamente en E13.5. Las células exocrinas pancreáticas aparecen poco tiempo después. Todo ello indica la existencia de una programación intrínseca. Dicha programación está regulada por la mediación de proteínas señalizadoras.
Modelo esquemático de la cascada de factores de
transcripción implicados en la diferenciación de
células pancreáticas endocrinas y exocrinas (M. Baquié)

Se ha demostrado que la promoción de células progenitoras pancreáticas y su autorrenovación está mediada por la vía de señalización Notch. NOTCH es una proteína transmembranal que sirve como receptor de señales extracelulares y que participa en varias rutas de señalización durante el desarrollo animal, con el cometido principal de controlar los destinos celulares mediante la amplificación y consolidación de diferencias entre células adyacentes. Los ligandos de NOTCH son proteínas transmembranales (DELTA o SERRATE), por lo que su activación suele requerir contacto directo entre células). 
Señalización transmembranal NOTCH 
A lo largo de la embriogénesis, las lineas celulares dependientes de la expresión de Pdx1 son sensibles a la señalización Notch, que actúa autónomamente cobre las células que permanecen atrapadas en un estado indiferenciado (supresión mantenida), que se prolonga hasta la edad adulta. La vía de señalización Notch es importante en el desarrollo del páncreas, regulando la formación (diferenciación) de diferentes tipos de células endocrinas pancreáticas desde un precursor común. Se proponen dos posibles mecanismos: la inhibición lateral, que da lugar a la diferenciación de elementos celulares, de entre aquellos con un potencial similar, en tipos celulares diferentes. El otro mecanismo de la vía Notch es el de la supresión mantenida, al que ya nos hemos referido (4).
Por otra parte, el gen Neurog3 expresa una proteína (Neurogenina3 o Ngn3) necesaria para el desarrollo de las células endocrinas en páncreas e intestino (5). Se supone que esta proteína procede de células que escapan de la señalización Notch. Sensu contrario, la activación de la vía Notch en elementos celulares precursores de Ngn3 bloquea su diferenciación. Una vez que el proceso de diferenciación se completa las células endocrinas se hacen resistentes a dicha actividad (6). Todo parece indicar que Neurog3 actúa como un gen pro-endocrino y que la vía de señalización Notch es esencial en la definición de elementos celulares hacia una estirpe endocrina o exocrina o la permanencia en estado de progenitor (7).


Transformación de células α en células β (Thorel et al.) (9)
Varios estudios han mostrado la versatilidad de los elementos celulares pancreáticos en determinadas condiciones genéticas extremas:
  1. Conversión de células α en células β en respuesta la expresión forzada del gen Pax4 (Implicado en el desarrollo de los islotes pancreáticos y en la diferenciación de células β) (8) o por la eliminación extrema de células β (9)
  2. Conversión de células β en células epiteliales ductales en respuesta a incremento de Proteinkinasa B (Akt)
  3. Células α en células β en respuesta a la eliminación de DNA metiltransferasa1 (Dnmt 1) en células β
  4. Conversión de células exocrinas en endocrinas en respuesta a la sobreexpresión de factores de transcripción como Pdx1, MafA and Ngn3
Mecanismo propuesto para el fallo de la célula β (Talchai) (10)  
Nos encontramos ante una situación de equilibrio entre la expresión de genes que sostienen la no-diferenciación de elementos celulares progenitores, frente a la puesta en marcha de procesos de diferenciación y de transformación de unos elementos celulares endocrinos en otros. Pero no queremos olvidarnos de la pregunta que nos hemos hecho: ¿Qué ocurre en la DM con las células β? A este respecto, todo parece indicar que, en la mayoría de los casos, sorprendéntemente, ocurre un fenómeno de de-diferenciación, pero no de muerte celular. Es decir, se produce su transformación en otros elementos celulares, endocrinos, exocrinos o ductales. En este sentido, algunos trabajos recientes (10) indican que existe un periodo de tiempo bastante significativo entre el agotamiento funcional de la producción de insulina por las células β y la muerte de estas. Periodo durante el cual las células mantienen la capacidad de retornar al estado funcional, y de recuperar la capacidad de volver a producir hormona. Al igual que para otros elementos celulares (adipocitos, miocitos y células enteroendrocrinas) el factor de transcripción Fox01 (Forkhead box protein O1, codificada por el gen FOX01integra las señales que regulan la masa de las células β pancreáticas. Pero es poco conocido el papel que juega este factor en el mantenimiento de la diferenciación celular. Utilizando animales de experimentación en los que se ha abolido el sistema Fox01 en sus células β, Talchai et al. han estudiado este papel, a caballo entre diversos aspectos de la fisiología de las células β, para sondear los mecanismos de fracaso de las células β en la DM2. Estos autores constatan que los procesos de de-diferenciación y reconversión en otros elementos celulares, son mecanismos poco reconocidos de fallo celular β en la DM2. En este sentido, Fox01 es necesario para cumplir con el destino de las células β bajo condiciones de estrés metabólico. Como aparece representado en la imagen anterior, las células β sanas (en amarillo) producen insulina y contienen Fox01 citoplasmático; en las fases tempranas de estrés metabólico se mantiene al producción de insulina (verde en la figura), pero se produce la traslocación nuclear del Fox01 para mantener la función de la célula β (rojo); si persiste la situación de estrés se produce el descenso de la expresión de Fox01 (núcleo azul), así como de Ngn3. Los factores de transcripción celulares β son incapaces de evitar una caída en la producción de insulina (gris). El resultado es doble: la mayoría de las antiguas células β revierten a un estado progenitor (gris), mientras que un subgrupo de células sufre una conversión en otras células productoras de hormonas (naranja). Los estudios in vivo de este grupo apoyan el concepto de que la de-diferenciación de las células β, con pérdida de la expresion Fox01 es un mecanismo compartido, en el fallo β, por diversos modelos de estrés metabólico. Este punto de vista representa una desviación del concepto de que el fallo β es causado por la reducción de la masa celular β secundario a un fenómeno de apoptosis (10). Para los autores, estos datos constituyen un estímulo para desarrollar estrategias de inducción de la re-diferenciación a células β funcionales. 

¿Quien es el mensajero de las buenas noticias?

Dada la versatilidad de las células pancreáticas, que pueden diferenciarse desde elementos progenitores en situación de stand bye, des-diferenciarse y re-diferenciarse, se plantea una interesante cuestión: ¿Cuales son los factores desencadenantes o mediadores en estos fenómenos regenerativos? O dicho de otra manera: ¿Cual es la identidad de los mitógenos de células β, que son transmitidos por la sangre? La glucosa ha sido propuesta como un candidato plausible como mitógeno de células β, basándose principalmente en la capacidad observada en animales de experimentación, in vitro e in vivo, de incrementar la tasa de proliferación de células β (11,12). Aunque también se ha barajado la importancia de otros factores como la insulina, incretinas, los ácidos grasos, así como determinadas respuestas inflamatorias locales a la destrucción de células β, como puede ocurrir en la DM1. En este sentido se ha señalado el papel de los macrófagos es esencial en la prevención de la pérdida de células β y la aparición de diabetes secundaria a pancreatitis crónica (13). Se ha demostrado que las tasas de proliferación, basal o compensatoria, de las células β, está regulada en gran medida por factores sistémicos. Y, en este sentido, todo parece indicar que el metabolismo glucídico de la célula β juega un papel positivo clave en este proceso regulador. El efecto mitógeno de la glicolisis parece transmitirse por modulación de canales de potasio ATP-
Modulación de canales de KATP en la replicación de células β (14)
sensitivos (KATP) (14). Los canales KATP están compuestos de las subunidades 
Kir6.x-type y el receptor de sulfonilurea (SUR). Según el trabajo de Porat et al. (2011) la glucosa es el factor sistémico clave que regula la replicación de células β y sugieren que el control de número de células β se basa en la detección de la masa de células β funcionales, con capacidad de producir insulina. Todo parece indicar que cada célula β es sensitiva a las necesidades de insulina por el organismo en relación con la carga de trabajo que percibe. Por ello los autores señalan que el trasplante de islotes provoca, indirectamente, la reducción de la replicación de células β en el páncreas del huesped, ya que al liberar insulina disminuya la carga de trabajo de las células de receptor y también de las trasplantadas. Mediante la manipulación genética o farmacológica de la actividad de los canales El mecanismo por el que la glucosa desencadena la proliferación es similar al que regula la secreción de insulina. En este sentido Porat et al. señalan la conveniencia de caracterizar completamente esta vía (14).

Después de una rápida expansión de la masa de células β en los estadios embrionario y neonatal, la tasa de replicación de estas células cae a unos niveles extremadamente bajos en roedores adultos (15)  y en humanos (16) (se dividen < 0,5% diario). Sin embargo. las células β mantienen la capacidad para aumentar la tasa de replicación en respuesta a determinados estímulos fisiológicos. Por ejemplo, en las hembras durante la gestación  (17), por elevación de los niveles de glucemia (12) (Alonso, 2007), en respuesta a lesiones pancreáticas (18) (Cano, 2008) y por aumento de la resistencia periférica a la insulina (19). En cuanto al control genético, no son completamente conocidos los genes que controlan los mecanismos de estímulo o represión de la replicación de las células β. Aunque es sabido que, entre los genes que sirven de estímulo, están los reguladores de ciclo celular o ciclinas D1/D2 y CDK4 (20) y otros factores relacionados como E2F1/2, que son esenciales para la proliferación de células β pancreáticas (21).

Por otra parte, aunque los factores anteriores se expresan en los propios elementos celulares, actuando, en cierto modo, de una forma autónoma como estímulo para la regeneración, varios ensayos han mostrado que ciertos factores sistémicos o circulantes puede regular la replicación y la masa de las células β. Como ya hemos señalado los candidatos que han barajado diversos autores han sido la propia glucosa (14) y hormonas como la propia insulina, el lactógeno placentario y la prolactina. Las incretinas como GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) y GIP (Glucose-dependant insulinotropic peptide) aumentan la secreción de insulina y promueven la replicación de células β. Sin embargo estos candidatos a factor mitógeno circulante o sistémico, adolecen de ser poco específicos y de que el impacto que tienen sobre el incremento de la masa de células β es bastante modesto. 

En su reciente estudio Yi et al. (1) intentan demostrar e identificar factores secretados que regulan la proliferación de células β. Parten de la base de que determinados estudios en animales de experimentación (trasplantes cruzados) han demostrado que, la resistencia a la insulina, genera un factor circulante de crecimiento de las células de los islotes pancreáticos, que es independiente de los niveles de glucosa y la obesidad (22). En este sentido, la eliminación selectiva de los receptores insulínicos en tejido hepático da lugar un aumento compensatorio de la replicación de células β pancreáticas (23). Se ha señalado que la sobre-expresión de la kinasa (MEK1) (un sistema que actúa como punto de integración de múltiples señales bioquímicas en una vía de señalización neuronal) en tejido hepático incrementa la tasa de replicación de las células β y mejora la tolerancia a la glucosa en modelos experimentales (ratones) a través de un mecanismo dependiente de inervación (24). Se desconoce como llegan las señales 'mitógenas' desde el hígado al páncreas para iniciar la proliferación de células β. Sin embargo, basándose en los trabajos del grupo de Kulkarni (19) que apuntan la posibilidad de que las células hepáticas secreten una proteína que actúe directamente sobre las células de los islotes. 

En el estudio de Yi et al. los autores intenta identificar las 'señales secretadas' que controlan la proliferacion de células β pancreáticas. Como primer paso los investigadores han desarrollado un nuevo modelo animal de resistencia a la insulina, en el cual la replicación de célula β puede ser inducida rápidamente a voluntad. Los autores demuestran que la administración un antagonista de los receptores de insulina induce la aparición de resistencia insulinica aguda y ello lleva una dramática proliferación de células β y subsecuentemente a la expansión de la masa celular β. Utilizando este modelo los autores han identificado un gen que codifica una proteína , expresada en tejido hepático y tejido graso marrón, cuyo nivel de expresion es elevado en condiciones de resistencia insulínica. Los autores denominan betatrofina (betatrophin) al gen que codifica esta proteína porque su sobre-expresión en tejido hepático de ratón da lugar a la secreción de una proteína homónima que produce, de forma significativa y específica, la proliferación de células β y, por tanto, el aumento de la masa celular β. Como consecuencia se produce un aumento de la tolerancia a la glucosa (1).

¿Y ahora que podemos esperar?

Melton y el becario postdoctoral Peng Yi descubrieron 
la hormona betatrofina, que tiene el potencial de mejorar
el tratamiento de la diabetes.
La comunicación de los resultados previos del trabajo del grupo liderado por Douglas A. Melton, del Department of Stem Cell and Regenerative Biology (Harvard Stem Cell Institute, Howard Hughes Medical Institute, Harvard University), ha tenido una repercusión muy importante. En el Harvard Health Blog (25) rápidamente se hicieron eco de los sorprendentes hallazgos de este grupo de investigación y el 24 de Mayo publicaron una interesante reseña sobre estas investigaciones. En ella se señala cómo para el doctor Douglas Melton, la investigación sobre el tema de la diabetes es tanto un tema personal como profesional. En 1993, a los seis años de edad, su hijo fue diagnosticado de de DM1. Desde entonces el Dr. Melton ha dedicado una gran parte de sus esfuerzos de investigación al estudio de la diabetes: cual es el origen de la enfermedad y cómo puede ser curada. Melton y sus colaboradores han profundizado sobre el hecho, en cierto modo sorprendente, de que el páncreas puede producir nuevas células β, incluso en pacientes con DM1. Las células pancreáticas pueden dividirse y producir nuevas células, aunque de forma natural el páncreas es incapaz de regenerar suficiente número de células β para sustituir a las eliminadas por la diabetes. 
Desde luego, la reposición de la masa celular β, supondría un avance trascendental en el tratamiento de de la diabetes en sus tipos I y II. Sin embargo, estos estudios han sido realizados en animales de experimentación (ratones) y son necesarias muchas más investigaciones, y la reproducción de estos ensayos en humanos, para determinar si la betatrofina puede ser útil en el tratamiento de la DM.

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DATOS CONTRADICTORIOS RECIENTES SOBRE LA BETATROFINA

Recientemente se ha publicado un trabajo de Viktoria Gusarova (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY 10591, USA) y un equipo de investigadores de diferentes centros como el Joslin Diabetes Center, de la Harvard Medical School (Boston), el Howard Hughes Medical Institute y el Department of Molecular Genetics de la University of Texas Southwestern Medical Center (Dallas), cuyos resultados cuestionan seriamente los obtenidos por Melton y colaboradores en el trabajo que reseñamos mas abajo.
Según el trabajo de Gusarova et al. (26), la sobreexpresión de angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8), denominada betatropina, en hígados de ratones duplica los niveles de triglicéridos en plasma, pero no altera ni la poblacion de las células β ni el metabolismo de la glucosa. Estos datos indican que la ANGPTL8, no parece desempeñar un papel en el control del crecimiento de las células β, ni puede administrarse para inducir tal expansión.

BIBLIOGRAFÍA:
  1. Peng Yi, Ji-Sun Park and Douglas A. Melton, Betatrophin: A Hormone that Controls Pancreatic ß² Cell Proliferation. Cell 2013; 153(4):747-758. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008
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  7.      
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  28. Anthony Komaroff, M.D.Editor in Chief, Harvard Health Publications. Harvard Health Blog: Discovery could someday help people with diabetes make more insulin. POSTED MAY 24, 2013, 3:11 PM.


2 comentarios:

  1. cuando esta disponible para el publico y en que presentacion

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    1. Se trata de estudios muy recientes en animales de experimentación. Aún no se han iniciado ensayos terapéuticos. Para ello falta aún mucho. Pero lo interesante es que se trata de una nueva vía en manejo futuro (¿a medio o largo plazo? No lo sabemos) de la diabetes

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