DATOS CONTRADICTORIOS RECIENTES SOBRE LA BETATROFINA Y SUS EFECTOS
El 13 de Junio de 2013 nos hacíamos eco (1) del estudio de Yi et al. (2), en el que los autores intentaban
identificar las 'señales secretadas' que controlan la proliferación de células β pancreáticas. Como primer paso los investigadores desarrollaron un nuevo modelo animal de resistencia a la insulina, en el cual la replicación de célula β puede ser inducida rápidamente a voluntad. Los autores demostraban que la administración un antagonista de los receptores de insulina induce la aparición de resistencia insulinica aguda y ello lleva una dramática proliferación de células β y subsecuentemente a la expansión de la masa celular β. Utilizando este modelo los autores han identificado un gen que codifica una proteína, expresada en tejido hepático y tejido graso marrón, cuyo nivel de expresion es elevado en condiciones de resistencia insulínica. Los autores denominaron betatrofina (betatrophin) al gen que codifica esta proteína porque su sobre-expresión en tejido hepático de ratón da lugar a la secreción de una proteína homónima que produciría, de forma significativa y específica, la proliferación de células β y, por tanto, el aumento de la masa celular β. Como consecuencia, según las conclusiones este trabajo, se produciría un aumento de la tolerancia a la glucosa (2).
Recientemente se ha publicado un trabajo de Viktoria Gusarova (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY 10591, USA) y un equipo de investigadores de diferentes centros como el Joslin Diabetes Center, de la Harvard Medical School (Boston), el Howard Hughes Medical Institute y el Department of Molecular Genetics de la University of Texas Southwestern Medical Center (Dallas) (3), cuyos resultados cuestionan seriamente los obtenidos por Melton y colaboradores en el trabajo antes citado.
Según el trabajo de Gusarova et al. (3), la sobreexpresión de angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8), denominada betatropina, en hígados de ratones duplica los niveles de triglicéridos en plasma, pero no altera ni la población de las células β ni el metabolismo de la glucosa. Estos datos indican que la ANGPTL8, no parece desempeñar un papel en el control del crecimiento de las células β, ni puede administrarse para inducir tal expansión.
Posteriormente, parece que el equipo de Melton et al. ha fracasado en la reproducción de los resultados de su primer trabajo, lo que se ha atribuido a la varibilidad con que los animales de experimentación (ratones) respondieron a la betatrofina (ANGPTL8).
En respuesta al trabajo de Gusarova et al. el grupo de Melton señala que los resultados de aquellos confirman la constatación inicial de que el antagonista del receptor de la insulina S961 causa una dramática replicación de las células beta, proporcionando así una importante herramienta de investigación para el estudio de la proliferación de las células β pancreáticas. Y añaden que están de acuerdo con la conclusión principal de Gusarova et al., de que la supresión de ANGPTL8/betatrofina en sí no es compatible con la idea de que por sí sola la betatrophin es capaz de inducir la proliferación de las células β pancreáticas. Los autores reconocen que los mecanismos, que controlan la replicación de las células β, son claramente más complicados de lo que señalan Yi et al. en su estudio inicial (Yi et al., 2013) (2). Melton et al., reconocen, además, que los nuevos datos aportados por Gusarova et al. ayudan al conocimiento emergente de cómo los miembros de la familia ANGPTL afectan a los niveles de triglicéridos séricos y debilita la conclusión de que hay un enlace directo con la replicación de las células β. Los agentes responsables de la inducción de la replicación de las células beta tras tratamiento con S961 pueden ser los niveles de triglicéridos, los miembros de la familia ANGPTL, o algún otro factor o factores, aún no se ha identificados. Tras estos resultados contradictorios y que dejan sin valor la mayoría de las conclusiones del equipo de Melton, estos se declaran comprometidos con "la solución de este rompecabezas en ratones" y a veriguar si alguno de estos hallazgos en ratones son relevantes en humanos.
BIBLIOGRAFÍA:
El 13 de Junio de 2013 nos hacíamos eco (1) del estudio de Yi et al. (2), en el que los autores intentaban
Recientemente se ha publicado un trabajo de Viktoria Gusarova (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY 10591, USA) y un equipo de investigadores de diferentes centros como el Joslin Diabetes Center, de la Harvard Medical School (Boston), el Howard Hughes Medical Institute y el Department of Molecular Genetics de la University of Texas Southwestern Medical Center (Dallas) (3), cuyos resultados cuestionan seriamente los obtenidos por Melton y colaboradores en el trabajo antes citado.
Según el trabajo de Gusarova et al. (3), la sobreexpresión de angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8), denominada betatropina, en hígados de ratones duplica los niveles de triglicéridos en plasma, pero no altera ni la población de las células β ni el metabolismo de la glucosa. Estos datos indican que la ANGPTL8, no parece desempeñar un papel en el control del crecimiento de las células β, ni puede administrarse para inducir tal expansión.
Posteriormente, parece que el equipo de Melton et al. ha fracasado en la reproducción de los resultados de su primer trabajo, lo que se ha atribuido a la varibilidad con que los animales de experimentación (ratones) respondieron a la betatrofina (ANGPTL8).
En respuesta al trabajo de Gusarova et al. el grupo de Melton señala que los resultados de aquellos confirman la constatación inicial de que el antagonista del receptor de la insulina S961 causa una dramática replicación de las células beta, proporcionando así una importante herramienta de investigación para el estudio de la proliferación de las células β pancreáticas. Y añaden que están de acuerdo con la conclusión principal de Gusarova et al., de que la supresión de ANGPTL8/betatrofina en sí no es compatible con la idea de que por sí sola la betatrophin es capaz de inducir la proliferación de las células β pancreáticas. Los autores reconocen que los mecanismos, que controlan la replicación de las células β, son claramente más complicados de lo que señalan Yi et al. en su estudio inicial (Yi et al., 2013) (2). Melton et al., reconocen, además, que los nuevos datos aportados por Gusarova et al. ayudan al conocimiento emergente de cómo los miembros de la familia ANGPTL afectan a los niveles de triglicéridos séricos y debilita la conclusión de que hay un enlace directo con la replicación de las células β. Los agentes responsables de la inducción de la replicación de las células beta tras tratamiento con S961 pueden ser los niveles de triglicéridos, los miembros de la familia ANGPTL, o algún otro factor o factores, aún no se ha identificados. Tras estos resultados contradictorios y que dejan sin valor la mayoría de las conclusiones del equipo de Melton, estos se declaran comprometidos con "la solución de este rompecabezas en ratones" y a veriguar si alguno de estos hallazgos en ratones son relevantes en humanos.
BIBLIOGRAFÍA:
Betatrofina ¿Una nueva diana terapéutica en DM?
- Peng Yi, Ji-Sun Park and Douglas A. Melton, Betatrophin: A Hormone that Controls Pancreatic ß² Cell Proliferation. Cell 2013; 153(4):747-758. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008
- Peng Yi,
- Ji-Sun Park,
- Douglas A. Melton. Perspectives on the Activities of ANGPTL8/Betatrophin. Cell 2014;159:467–468.
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